对于症状性颅内动脉粥样硬化患者而言，抗血小板药物是治疗的中流砥柱。随着研究的进展，目前抗血小板药物发展到了什么程度？针对不同类型的患者，哪些药物更适用？新型抗血小板药物的研究情况如何？本文将针对目前抗血小板治疗现状做一综述。
抗血小板药物研究证据
阿司匹林单药与高加索人群相比，颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAS）在亚洲和黑人中更为普遍。阿司匹林是世界上应用最广泛的抗血小板药物，然而对于ICAS人群而言，阿司匹林单药治疗并不能显著降低卒中的风险，特别是当ICAS患者发生卒中时，在卒中早期，即患者复发性卒中风险特别高的阶段，目前认为使用联合抗血小板治疗是更好的策略。
理论上讲，加入不同机制的抗血小板药物，可能阻断患者血小板活化的不同途径，并使得血小板活化抑制更为完全。相比之下，双重抗血小板治疗也可能会增加出血的风险，也需要加以认真考虑。
阿司匹林+氯吡格雷在急性冠脉综合征患者中，联合应用阿司匹林和氯吡格雷比阿司匹林单药治疗更为有效，在这一点上，以往的CURE研究和CREDO研究都有证据证实。对于神经科的卒中患者而言，联合治疗同样有利于治疗。氯吡格雷和阿司匹林用于减少栓塞症状性颈动脉狭窄（CARESS）研究显示，与阿司匹林单药治疗相比，联合治疗可显著减少症状性颈动脉狭窄患者经颅多普勒检测的微栓子。
此后经典的CHANCE研究，即氯吡格雷在急性非致残性脑血管事件高危患者中的应用研究，针对二次缺血事件高风险患者展开，探讨了这类患者阿司匹林联合氯吡格雷治疗的效果。研究的主要终点为90天任何类型的卒中，在双抗组为发生率为8.2%，阿司匹林单药治疗组为11.7%，两组之间严重出血发生率无差异。因此，在用于降低TIA或轻度卒中患者早期卒中的风险方面，双抗治疗优于阿司匹林单药治疗，并且不增加出血风险。
阿司匹林加氯吡格雷同时也可以改善ICAS患者的预后。在颅内动脉狭窄的支架和强化内科治疗（SAMMPRIS）研究中，研究者纳入了症状性ICAS患者，颅内大动脉狭窄程度为70%～99%。该研究的主要目的是比较使用阿司匹林加氯吡格雷和血管成形术/支架置入术的疗效差异，主要终点是纳入研究后30天发生卒中或死亡，或超过30天发生流域内卒中。
SAMMPRIS研究结果显示，患者终点事件的发生率低于以往的华法林与阿司匹林联合治疗症状性颅内疾病的试验（WASID）研究中的发生率。自此，阿司匹林加氯吡格雷联合治疗目前广泛应用于世界许多地区的症状性ICAS患者。
最近CHANCE研究的一项亚组分析专门纳入了例ICAS患者，接受双抗治疗的患者比阿司匹林单药治疗组在90天复发率上有改善，然而差异无统计学意义。该亚组分析纳入的病例数较少，因此目前仍然需要进一步研究。
此外，CHANCE研究也对所谓的“氯吡格雷耐药性”提出了疑问，这可能也是导致CHANCE亚组研究阴性结果的因素。氯吡格雷的一个重要问题是，它是一种无活性的前提，需要通过CYP2C19转化成活性代谢物。有学者认为，在亚洲人中，氯吡格雷的抵抗比白人更为普遍。
在另一项CHANCE的亚组研究中，作者检查了功能缺失等位基因携带者是否会出现氯吡格雷疗效的降低。经过90天的随访，研究者发现双抗治疗降低了非携带者的卒中发生率，但功能缺失等位基因携带者的卒中发生率未显著降低。关于功能等位基因的相关问题，目前仍需更多的探索，如果患者由于个体差异不适合服用氯吡格雷，或需寻找合适的替代治疗方案。
西洛他唑西洛他唑除了具有抗血小板作用外，还兼具血管扩张、抗炎和抗动脉粥样硬化作用。此外，由于与其他抗血小板相比，西洛他唑的出血并发症风险更低，因此可以安全地用于卒中患者。13项临床试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，西洛他唑使血管事件发生率降低了16%，并且与安慰剂相比，西洛他唑并没有增加严重出血并发症的发生率。
韩国的研究者试图确认西洛他唑治疗ICAS的疗效，因而开展了一项西洛他唑治疗症状性颅内狭窄（TOSS）研究。该研究将患者随机分为西洛他唑组和安慰剂组，并给予所有患者阿司匹林mg/d，在入院时和治疗后6个月通过MRA和经颅多普勒超声评估血管狭窄程度。研究结果显示，ICAS发生进展的比例在西洛他唑组为6.7%，安慰剂组为28.8%，差异具有统计学意义。
此后的TOSSII研究则比较了双重抗血小板治疗（阿司匹林加西洛他唑与阿司匹林加氯吡格雷）治疗症状性ICAS的疗效。研究将患者随机分组至西洛他唑mgbid联合阿司匹林75～mg组，或氯吡格雷75mg联合阿司匹林75～mg组，连续服药7个月，主要终点事件为颅内动脉狭窄的进展，结果显示，两组间主要、次要终点事件差异均不显著。
因此，西洛他唑似乎可以有效预防症状性ICAS的狭窄进展。虽然研究样本量较少，并且所有患者都是韩国人，研究存在一些局限性，但目前西洛他唑在世界上的一些地区得到了广泛应用，主要是亚洲地区。
既往研究已经表明，颅内动脉狭窄频繁的进展可能代表比颅外动脉狭窄更严重的事件，与颅外动脉不同，ICAS引起的血流动力学紊乱不能通过Willis环的侧支循环代偿，因此，ICAS的进展与临床卒中复发之间存在密切联系。
替格瑞洛如上文所述，氯吡格雷功能等位基因的缺失可能影响其疗效。替格瑞洛是有可能解决这一问题的一种药物，其作用机制与氯吡格雷相同，由于替格瑞洛是一种活性成分，因此可以避免活性代谢物的转化问题。
在阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中或TIA（SOCRATES）研究中，研究者共纳入了13,名非心源性、非严重缺血性卒中或高风险TIA患者，在症状出现后24小时，将其随机分组至替格瑞洛组和阿司匹林组。研究结果显示，经过90天的治疗，在降低卒中、心肌梗死或死亡率方面，替格瑞洛与阿司匹林疗效相当。
不过，替格瑞洛在某些卒中患者组中，尤其是对于具有动脉粥样硬化性卒中的患者，可能是有效的。在SOCRATES研究的亚组分析中，研究人员检查了替格瑞洛对同侧动脉粥样硬化血栓形成卒中患者的疗效，结果显示，在90天卒中、心肌梗死或死亡的发生率上，替格瑞洛组为6.7%，阿司匹林组为9.6%，差异具有统计学意义。因此对于此类人群，替格瑞洛可能优于阿司匹林。
不幸的是，本研究并未仔细检查脑动脉粥样硬化的位置，并且缺乏关于ICAS患者疗效的信息。在SOCRATES队列中，29%的患者是亚洲人，也没有明确证据表明替格瑞洛在亚洲人群比在欧美人群中更有效。因此，替格瑞洛在ICAS患者中的总体疗效尚待确定。
沃拉帕沙沃拉帕沙（Vorapaxar）是蛋白酶活化受体-1（PAR-1）的选择性拮抗剂，是一类新型的抗血小板药物。一项研究纳入了26,例心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉疾病史的患者，与安慰剂组相比，沃拉帕沙在3年时显著降低了心因性死亡、心肌梗死或卒中的复合发生率。然而，在随后缺血性卒中病史患者的亚组分析中，结果并未显示出沃拉帕沙和安慰剂的获益差异。目前仍需进一步的研究来证实这种药物在症状性ICAS患者中的疗效。
推荐意见
我国《症状性颅内外动脉粥样硬化性大动脉狭窄管理规范——中国卒中学会科学声明》推荐：
?症状性颅内外狭窄，具有卒中高复发风险（ABCD2≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中，24小时内可给予：氯吡格雷mg负荷+阿司匹林～mg负荷（第1天），氯吡格雷75mg/d+阿司匹林mg/d（第2～21天），氯吡格雷75mg/d（第22～90天）（B级证据，Ⅱa类推荐）。
?发病7天内症状性颅内外大动脉狭窄且经颅多普勒超声监测发现有微栓子信号的患者，包括缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA，可给予氯吡格雷（mg负荷量，继以75mgqd）+阿司匹林（75～mgqd），疗程7天（B级证据，Ⅱa类推荐）。
?对于发病30天内的症状性颅内动脉狭窄，狭窄率70%～99%的患者，可给予阿司匹林mgqd+氯吡格雷75mgqd持续90天（B级证据，Ⅰ类推荐）。
?对于症状性颅内外动脉粥样硬化性缺血性卒中需要进行抗血小板治疗的患者，如果存在明确证据表明抗血小板药物抵抗或者其他原因导致的药物不耐受或禁忌证，可以考虑给予西洛他唑或替格瑞洛治疗，但其疗效仍需进行临床研究证实（B级证据，Ⅰ类推荐）。
医脉通整理自：
JongS.Kim,OhYoungBang.MedicalTreatmentofIntracranialAtherosclerosis:AnUpdate[J].JournalofStroke;19(3):-.
中国卒中学会科学声明专家组.症状性颅内外动脉粥样硬化性大动脉狭窄管理规范--中国卒中学会科学声明[J].中国卒中杂志,,27(1):64-71.
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